干货！FDA高度重视：药企怎么做潜在诱变杂质办理？

  自2019年沙坦亚硝胺污染事情后，FDA 和 EMA 显着加大了对药品潜在诱变杂质的监管力度。不只多次发文至其监管的制药公司与 CDMO，并且为许多药物基质亚硝胺杂质设定了十分严厉的 ADI (每日答应摄入量)，例如18 ng/天。

  药品出产进程中运用或发生的许多物质都有或许是潜在诱变杂质（PMI），例如许多烷基化试剂，包含氯代烷烃，它们的运用，或许作为杂质发生于反响的进程中，都或许给药物带来PMI污染的危险。面临产品安全与PMI办理的可操作性，从业者需求一种合理的手法完成两者之间的平衡。

  Purge Factor (PF) 反映工艺下降杂质水平的才能。根据 ICH M7(R1)，它被界说为工艺上游点的杂质水平除以工艺下流点的杂质水平。PF既能够经过丈量也能够经过猜测的手法完成（PS：需求提早着重的是，Purge Factor 和 Purge Ratio 是两个不同的概念，下文将详细介绍两者的不同和联络）。

  第一步是点评能够决议PF的铲除程度的要害要素，例如它的反响活性、溶解度、蒸发度，以及能够将其扫除出系统的工艺操作，例如色谱纯化；

  第四步比照所得的猜测PF和所需PF阈值，以决议PMI终究污染产品的或许性。

  PMI的化学活性评分可分三个层次：1， 10， 100。该评分能够经过已存在的试验数据，或许参与评分者的常识系统决议。

  PMI的溶解度是根据PMI构成于反响系统，因此会保存在母液这个考虑做出的，但要考虑以下要素（保存估量）：

  1.PMI在纯溶剂中的溶解度，与反响结束时，或许workup时的状况或许不一致；

  2.结晶进程或许没有得到很好的操控，因此PMI即便在母液中具有较高溶解度，也有或许与产品一起分出。

  制备AZD9056 HCl的工艺，运用了AZD9056醛作为反响物。考虑到这个反响物含有醛基，因此它或许成为终究产品中的PMI。该工艺进程如下图所示。

  溶解度：10 （方针产品AZD9056 HCl被别离，剩余醛保存在溶液中）

  需求留意的是，除了反响物醛AZD9056之外，这个工艺中还发生了两个潜在的遗传毒性杂质：异丙基氯（isopropyl chloride）和AZD9056 chloride。他们都是烷基氯代化合物，因此从结构上看也归于PMI的队伍，因此不能疏忽，需求同时剖析。

  关于这三个挑选出来的 PMI 的 PF 评分概况见表2。能够看出，AZD90956醛和异丙基氯都具有很高的PF猜测值。前者得益于多重进程能够去除，这也解说了越下流的PMI发生，其危险性就越高的原因，例如沙坦事情中的亚硝胺杂质，便是发生在化学反响的终究一步。

  异丙基氯虽然构成在第二步，但得益于其较低的沸点（因此蒸发度得分较高），也取得了10000的猜测PF。与此相反的是，AZD9056 chloride的猜测PF只要3。根据此潜在的高危险，研制人员经过丈量的办法获取了其更为精确的PF，其值为10。至于这个数值是否能够确保AZD9056 chloride的含量操控在相应的阈值之下，就需求结合详细的工艺，以及该药物的给药办法和剂量来进行评价和判别。

  注：以上打分不只要考虑反响进程，也需求将work-up进程考虑进去。假如没有试验数据，也能够参阅相似化合物或反响、参阅文献，或许依托专家经历。

  上文现已提示过，Purge Factor和Purge Ratio是两个既不相同又高度相关的内容。Purge factor的核算，能够说是为了引出Purge Ratio做衬托，而后者将是决议应该选用何种战略办理出产工艺中引进或发生的PMI的决议要素。

  简略地说，需求的PF便是确保终究药物中PMI含量合格的PF值。它的界说为：反响中PMI的最大浓度（ppm，比方PMI反响物彻底没有转化，或许一个反响物彻底转化为了一个PMI杂质的状况下的浓度）与API中该PMI所答应的质量规范（ppm）之间的商。

  从上图能够看出，四种挑选是依照宽松度添加的顺序排列的。挑选1需求在API中丈量实践的PMI含量；挑选2能够丈量中心品，或许质料的PMI浓度，并且需求依照终究API的质量规范；挑选3针对中心品，但能够放宽最高浓度约束，当然这是树立在关于工艺才能把握的根底之上，以Purge Ratio作为根据进行的；挑选4则无需做任何检测，这也是树立在对工艺了解的根底之上，并且Purge Ratio到达一个规范的前提下做出的决议。

  详细来说，1000是Purge Ratio的一个分水岭：假如Purge Ratio大于1000的线的内容进行PMI操控，即无需做任何剖析；当Purge Ratio小于1000的线的内容进行PMI剖析。其决议树见下图。在要害的杂质是否被铲除的规范上，选用的正是Purge ratio大于1000的准则。

  让我们经过一个事例来阐明怎么经过Purge Ratio的规范，来挑选关于PMI的操控途径。

  假设有一个PMI物质X发生于某个工艺，而这个PMI的身份是质料（虽然PMI的名称是潜在诱变杂质，但假如反响物便是具有诱变性的物质的话，那么在毒理学家眼里它便是个杂质）。

  为了完成X在终究API中的含量小于TTC 100 ppm（The Threshold of Toxicological Concern，毒理学重视阈值。假如人体对某种物质的露出低于 TTC 值，则以为发生晦气影响的或许性十分低），需求10的Purge Factor (留意，是PF而不是Purge Ratio)。该值是经过10/100 ppm得到的（参与上文Eq. 2）。需求留意的是，这个算法中，假设了X彻底保存下来，没有发生任何化学转化。这当然是一种最保存的预算办法，这个要求在上文也做了阐明。

  假如猜测的Purge Factor（PF）值大于10，那么便能够挑选ICH M7中的选项4，即不必对PMI做任何方式的测定；反之，假如PF小于10，则需求视详细状况而挑选1-3的选项（也有某些Purge ratio小于1000而挑选选项4的状况，见下文），丈量产品、中心品或许质猜中的PMI含量：

  不管商业还对错商业监管陈述，都应该供给额定的试验数据（溶解度、活性和蒸发性数据）；

  在商业监管陈述中，呈上详细的PF核算进程，Purge Ratio核算进程，以及支撑数据。

  关于非商业化的API 出产，主张供给试验确认的PMI铲除数据，包含PMI含量剖析；

  假如Purge Ratio远小于100而依然期望挑选4的话，需求供给额定的试验数据以做支撑；

  提交非商业化API的监管陈述时，需求供给猜测PF值进程的要害参数、Purge Ratio的核算进程，以及支撑性的数据，乃至PMI测定数据；