把检验科穿在身上！检验领域可穿戴传感技术发展到啥程度了？

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  本期文章引用格式：刘睿宁,陈太菊,刘宏杰,张洪,罗阳.可穿戴传感技术在检验医学中的应用与挑战[J].重庆医科大学学报,2022,47(08):877-882.

  现代医学更强调疾病主动预防与生物标志物的持续监测，尤其是针对糖尿病、心血管疾病等慢性病的诊治 。怎么来适应新时期下疾病早诊断、早预防的要求，是现代检验检测技术面临的最重要挑战之一。

  可穿戴传感技术因其无创、便携等特征被大范围的使用在生物医学领域，尤其是对检验医学生物标志物的监测发挥及其重要的作用。但传统检验技术往往需要训练有素的专业技术人员和大型仪器设施，限制了其在长期、便携式监测中的应用。

  广义而言，可穿戴传感技术是指整合传感、电化学、无线通信等平台，以构建便携式、微型化的目标信号监测技术，通过穿戴或与皮肤贴合等形式，实现定时或连续动态的目标信号获取。

  从传统的刚性电子材料生物传感器到新近发展的柔软皮肤微针贴片，可穿戴传感技术已被大范围的使用在汗液和间质液中葡萄糖、电解质、乳酸等监测。

  随着可穿戴传感技术从传统刚性结构到柔性贴片的发展，它的灵敏度、特异性、稳定性、实用性等性能获得极大提升。可穿戴传感技术应用于检验医学领域可持续、动态监测机体身体活动和健康情况，可免受检测场景限制，为疾病的早诊早治提供契机。

  因无创性、延展性、高效性等特点，可穿戴传感技术为各 种慢性疾病连续监测提供便携和易用的个性化分析平台。

  较传统血液检测而言，皮肤汗液和皮下间质液富含丰富的蛋白质、核酸、小分子等生物标志物，为整合可穿戴传感技术无创监测提供样本来源。

  但受限于汗液、间质液的采集与提取技术发展，目前可穿戴传感技术主要被用于葡萄糖、电解质、乳酸等小分子监测，并逐步向蛋白质、核酸等定量分析发展。

  连续监测血糖变化对糖尿病患者精准血糖控制、提高预后具备极其重大价值。然而传统连续监测方法依赖针刺采血的便携式血糖仪， 具有侵入性，且连续刺破手指对患者带来诸多不适。

  一款由过氧化物酶、葡萄糖氧化酶和氧气产生器组成 的“CataFlower ”贴片用于监测汗液中的葡萄糖，其最低检测限（LOD）为 10 μmol/L。

  为进一步简化监测程序，一种集成的基于葡萄糖氧化酶催化反应的自供电智能手表被设计出来，无需外部电源即可监测汗液中的葡萄糖。但该智能手表的设计较为复杂，易受外部环境干扰，稳定性有待进一步提升。

  较汗液监测而言，皮下间质液作为血液、细胞、淋巴液交换形成的产物，其生物标志物浓度与血液波动水平更为一致，稳定性更佳。

  基于此，一种基于微针阵列的无痛监测间质液葡萄糖的透皮贴片被研发 。通过动物模型实验验证，该传感器获得的间质液葡萄糖浓度与商业血糖仪测定的血糖水平一致 ，它的灵敏度为0.1622 μA·mm-1·cm-2，检出限为0.66 mmol/L。

  一款利用反向离子电泳提取和基于酶的安培生物传感器，开发的柔性表皮纹身式可穿戴传感技术，可在抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚干扰的同时 ，实现间质液葡萄糖高选择性监测，检测限为3 μmol/L。

  能否实现持续供电是可穿戴传感技术连续监测的关键。基于电化学葡萄糖传感器的水凝胶贴片，可连续7 h 监测不一样的部位（指尖、手掌和手背）信号， 检测限低至4 μmol/L。

  额外的供电装置严重限制了可穿戴传感技术的便携式监测 。研究人员将自发电的纸基电池整合于超薄的皮肤传感器内，可满足5 d监测所需电量。

  不难看出，上述方法大多依赖酶催化反应，然而葡萄糖氧化酶作为一种酶氧化剂，极易降解而导致其监测稳定性相对不足。相比之下，基于金属或金属氧化物的非酶葡萄糖传感器则表现出优异的稳定性和灵敏度。后续研究中如何将非酶葡萄糖传感器与衣服织物、类皮肤等柔性传感器整合，以提高监测灵敏度与稳定性将是可穿戴领域持续关注的重点。

  钠、氯化物、钾、磷、钙等电解质作为体液的主要部分，其监测对甲亢、心力衰竭等多种疾病的诊治具备极其重大价值。

  带有集成盐桥的可穿戴式生物传感器 ，平均仅需（13. 1±11.4）μL汗液量即可实时测量汗液中的氯离子，且与标准电离子导入法一致性较好。

  柔软的皮肤贴纸，无需复杂的校准程序和外部分析设备，通过比色原理促使贴纸颜色改变，以此实现氯离子的实时定量分析，LOD低至100 mmol/L。

  整合智能手机的皮肤贴片，通过荧光强度变化实现氯、钠、锌离子同步监测，其线 mmol/L，但稳定性有待进一步提升。

  通过静电纺丝将疏水聚氨酯纳米纤维电极阵列制备于亲水纱布，从而构建多靶标监测的纺织手环。

  由于疏水亲水界面的静水压力阈值降低，微液滴可以自发地从疏水纳米纤维传递到亲水纤维表面，从而能够自抽取汗液。

  最后经过测量电化学信号实现汗液中的葡萄糖（LOD为4 μmol/L）、乳酸（LOD为10 mmol/L）、钾离子（LOD为 0.3 mmol/L）和钠离子（LOD 为60 mmol/L）同步定量分析。

  可拉伸的基于栅场效应管微针生物传感器，可长达8个月实时微创连续监测间质液中的钠离子，它的灵敏度为5.61 mA/mm，LOD低至2.78 μmol/L。

  因间质液呈半胶体状，微针的吸收性能决定了监测的可靠性。基于甲基丙烯酸明胶和透明质酸的双网络水凝胶膨胀微针贴片，该贴片显示出高达700%的高膨胀性能；通过新鲜猪皮和琼脂糖模拟皮肤验证， 证明其可实现间质液内铜离子和microRNA 同时监测。

  除了大范围的使用在葡萄糖、电解质等定量分析外，可穿戴传感技术也被研发用于乳酸、尿酸、酪氨酸、循环核酸（cfDNA） 等生物分子监测。

  可贴于皮肤的柔性电化学酶生物传感器，可在运动过程中实时、无创性监测人体汗液中的乳酸，线 mmol/L 。其可抵抗因表皮磨损引起的持续机械变形，有望被用于户外运动监测、军事演练等多种复杂场景。

  用于乳酸监测的智能眼镜，利用将锇络合物（酶和电极之间的电子介体）固定在柔性印刷的碳电极以有效降低背景信号干扰，检测上限高达25 mmol/L。

  利用CO2光刻技术构建石墨烯化学可穿戴传感技术，可在不同运动状态下连续监测40 min 汗液中的尿酸和酪氨酸，其敏感性分别为3.50 和0.61 μA·μM-1·cm-2，LOD分别为0.74 μmol/L 和3.6 μmol/L。该方法为无创监测痛风、心血管疾病等方面提供了新的平台。

  基于智能手机的便携式三维折纸微流控芯片，利用二硫化钼纳米片介导的荧光共振能量转移和荧光标记的适配体进行生物传感，可在25 min内实现人体汗液中的皮质醇监测，检出限为6.76 ng/mL。

  一种无线、无电池的集成贴片，贴片上的近场通信模块可以无线收集电能，并与具有近场通信功能的智能手机进行数据交互，从而可在3 min 内实时监测汗液皮质醇，线 nmol/L。

  使用可穿戴的微针贴片从间质液中原位捕获EB病毒 cfDNA，最大捕获效率为93.6%。随后，采用电化学重组酶聚合酶扩增可穿戴柔性微流体技术对EB病毒 cfDNA 进行定量，检出限为 3.7×102 拷贝/μL。

  随着主动健康理念的深入，对机体个体化、动态监测提出了更多需求，可穿戴传感技术已慢慢的变成为下一代智能健康监测的重要工具。较传统临床检测技术而言，可穿戴传感技术在无创、便携式监测等方面具有无法替代的优势。

  为满足实时动态监测需求，可穿戴传感技术已被集成到衣服、腕带、纹身等柔性传感器中，以提高传感器的实用性。尽管生命健康领域的大发展为可穿戴传感技术带来前所未有的机遇，但是怎么来适应现代检验医学的发展仍存在极大挑战。

  尽管诸多文献报道，多种可穿戴传感技术整合微流控、 微针阵列等装置，已取得较好的灵敏度与特异性。但是如何在实验条件之外（如通过运动或电刺激）持续获得生物样本，并确保样本流速或浓度的均一性成为制约可穿戴传感技术发展的一大困扰。

  此外，环境参数的不确定性也某些特定的程度干扰检测结果的可靠性。包括因外在环境导致汗液pH、盐度和温度改变，或待测物受环境污染导致结果不准确等。尤其是在面对户外复杂监测环境时，对小体积采样和低浓度的目标分析物可穿戴设备面临监测“失效 ”的风险。

  对常规汗液监测而言，皮下间质液监测时不有必要进行过多的出汗运动刺激排汗，也不受与汗液状况相关的混杂因素如出汗率低、样本蒸发、皮肤污染等的影响，为无创、动态稳定监测提供了新思路。

  随着老龄化加剧，衰老相关的疾病发病率日益升高，单一试验可靠性相对不足，错综复杂的发病机制对多靶标监测 提出更高要求。

  在主动健康背景下，怎么来实现可穿戴传感技术的高度集成化与多靶标联合监测是亟需解决的一大瓶颈。 相较于单一靶标监测，同时测量多个生物标志物时，可穿戴传感技术需要更高的灵敏度和选择性。其集成化精度受到传感器加工工艺、反应步骤、定量分析等综合因素影响。

  目前大部分研究仍停留在单一靶标或单一类别分析，对多种核酸、蛋白或胞外囊泡的研究相对较缺乏。当然，从临床应用角度考虑，在高度集成化的同时也应考虑监测成本，减少患者经济负担，尤其是可穿戴设备主要是针对家庭用户自测 。 由于制作的完整过程的复杂性，制约大批量生产，这将不利于智能可穿戴传感技术在人类健康监测中的大规模推广。

  汗液、间质液生物标记物与血液/尿液分析之间的关联性尚未有明确的标准或体系文件。

  目前常用的可穿戴传感技术的样本来源最重要的包含刺激性的出汗或提取的组织间质液 。相较于血液监测，其生物标志物的浓度依然存在比较大差异 。细胞间质液中生物标志物浓度较汗液高，但是部分生物标志物受限于分子量难以通过血管与细胞间交换进入间质液，其产生时间有几率存在滞后性，导致诊断延误。

  此外，智能可穿戴设备制作工艺复杂，监测原理及操作方式存在一定的差异，因此质量体系建设尤为关键。

  目前室内、室间质评尚不完善，与金标准技术的监测一致性有待进一步验证 。由于目前大部分传感设备依赖酶法固定，与成熟的免疫发光等方法不同，酶易降解，这势必会影响监测的精准度。

  这些都使得大部分临床检验相关的可穿戴设备目前仅限于 “ 概念验证 ”研究，而在临床实用性方面还未取得实质性进展 。构建可穿戴传感技术的全面质量管理评价体系，提高监测结果可靠性，是推动可穿戴技术向临床实际应用的重要手段。

  综上所述，在主动健康大背景下，可穿戴传感技术的研发可为疾病预防与健康监测提供智能化手段。在后续整合移动终端，建立规范的云服务，可实现数据实时传输、分析与反馈。

  随着可穿戴传感技术监测的行业标准逐步完善，未来可穿戴传感技术将在检验医学领域具有更广阔的应用前景。如何将智能可穿戴传感技术与检验医学良好契合，以适应临床检验需求，推动可穿戴传感技术的临床应用与转化是研究者们需长足思考的问题。

  国家杰出青年基金获得者，中组部“万人计划”青年拔尖人才，重庆市杰出青年基金项目获得者，重庆英才·创新领军人才，重庆市学术学科带头人，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队核心专家；担任国家“973”项目首席技术顾问、重庆市科技青年联合会实验医学专委会主任委员等学术任职。主要围绕新型纳米医学诊断技术、微生物快速诊断与杀灭、核酸分子快速检测、生物传感新技术等方面开展研究工作。承担国家级、省部级及军队科研课题20余项；在Sci Transl Med, Nat Commun，Trends Biotechnol，J Am Chem Soc等CNS子刊和化学顶刊发表原创论著60余篇（JCR一区文章40篇，Nature Index期刊论文12篇，ESI高被引5篇）；获国家科学技术进步二等奖（排5）、中国发明协会创新创业成果奖一等奖（排1）、“十一五”军队重大科学技术成果奖（排5）等国家级奖项12项；获重庆市技术发明一等奖（排1）、重庆市“产学研创新成果奖”一等奖（排1）、重庆市科技进步奖一等奖（排3）等省部级奖项9项；申报国际PCT专利3件（美国、英国、澳大利亚），获国家发明专利30余件。主编专著1部、参编专著5部。